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Les projets en cours
Trois projets retenus en 2005
Mi-décembre 2004, un appel d’offres ouvert à toutes les équipes scientifiques et médicales a été lancé, selon les procédures habituelles de l’AFM : affichage, envoi d’un large mailing, relais de l’appel d’offres par les services de documentation et d’information du CNRS.
Mi-janvier 2005, dix-sept lettres d’intention ont été reçues, et un projet de recherche détaillé a été soumis par dix équipes en date du 1er avril. Une expertise indépendante de chaque projet par deux biologistes et deux bio-informaticiens ou spécialistes du « grid computing » a permis de retenir trois nouveaux projets approuvés successivement par le comité directeur de Décrypthon, le conseil scientifique de l’AFM, et au final le conseil d’administration de l’AFM, pour accord de financement.
Mi-janvier 2005, dix-sept lettres d’intention ont été reçues, et un projet de recherche détaillé a été soumis par dix équipes en date du 1er avril. Une expertise indépendante de chaque projet par deux biologistes et deux bio-informaticiens ou spécialistes du « grid computing » a permis de retenir trois nouveaux projets approuvés successivement par le comité directeur de Décrypthon, le conseil scientifique de l’AFM, et au final le conseil d’administration de l’AFM, pour accord de financement.
Les trois projets retenus sont:
Ces trois projets ont commencé à utiliser la grille universitaire de Décrypthon dès la fin de l’année 2005, en se partageant la puissance de calcul ainsi générée.
> A. Carbone, J-M. Chesneaux, R. Lavery, P. Guicheney et coll
« L’investigation à large échelle des interactions protéine-protéine, protéine-ADN, protéine-ligand à la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques »
Ce projet s'attache à mettre au point des outils informatiques pour repérer à la surface des protéines des sites d'interactions avec d’autres protéines, de l'ADN ou des ligands.
Il s'agit de développer des outils bioinformatiques pour repérer ces sites en couplant la méthode « Joint Evolutionary Trees » (inspirée par la méthode « Evolutionary trace ») avec la méthode d'« amarrage moléculaire » (molecular docking). La première méthode est basée sur une analyse de l'évolution d’une séquence protéique pour détecter les parties de la protéine qui sont susceptibles d'être biologiquement importantes, et donc conservées dans l’évolution. La deuxième méthode consiste à modéliser deux protéines « observées » en trois dimensions et de faire « bouger » leur structure afin de déterminer les positions dans lesquelles elles interagissent correctement. Les algorithmes utilisés sont très couteux en temps de calcul, et si l’on analyse des centaines, voire des milliers de protéines, les temps de calcul peuvent se compter en siècles. Lorsque seules les zones de la protéine les plus pertinentes sont passées au crible, les temps de calcul deviennent faisables à l'aide d'une force de calcul comme le Décrypthon.
Il s'agit de développer des outils bioinformatiques pour repérer ces sites en couplant la méthode « Joint Evolutionary Trees » (inspirée par la méthode « Evolutionary trace ») avec la méthode d'« amarrage moléculaire » (molecular docking). La première méthode est basée sur une analyse de l'évolution d’une séquence protéique pour détecter les parties de la protéine qui sont susceptibles d'être biologiquement importantes, et donc conservées dans l’évolution. La deuxième méthode consiste à modéliser deux protéines « observées » en trois dimensions et de faire « bouger » leur structure afin de déterminer les positions dans lesquelles elles interagissent correctement. Les algorithmes utilisés sont très couteux en temps de calcul, et si l’on analyse des centaines, voire des milliers de protéines, les temps de calcul peuvent se compter en siècles. Lorsque seules les zones de la protéine les plus pertinentes sont passées au crible, les temps de calcul deviennent faisables à l'aide d'une force de calcul comme le Décrypthon.
Complexe proteique 2ptc : bovin trypsin protease et inhibiteur.
Carte de potentiel obtenue après docking de l'inhibiteur sur la trypsine (les angles theta et phi repèrent la position du ligand autour de la trypsine), la position du ligand dans le complexe cristallographique est au centre de la figure (et correspond bien à un miminum énergétique).
Site d'interaction entre la protease et son
inhibiteur détectés par Joint Evolutionary Trees.
inhibiteur détectés par Joint Evolutionary Trees.
> C. Pouzat, P. Viot et coll
« Parallélisation d'une méthode de Monte Carlo pour l’analyse des pics d’activité électrique cérébrale et le développement d'un outil d’analyse pour les neurosciences et les maladies neuromusculaires ».
Afin de déceler les dysfonctionnements éventuels des neurones dans le cerveau ou des motoneurones qui commandent les fibres musculaires dans les muscles, les médecins enregistrent l'activité électrique sous forme de potentiels d’action de ces derniers. Le problème est que ces enregistrements reflètent un “mélange” de potentiels d’action. Ce projet propose, en se basant sur des méthodes probabilistes, d’automatiser le “tri” des potentiels d’action représentés par leur amplitude et leur forme. Enfin, le projet aboutira à la mise au point d’un portail Internet accessible aux neurologues, qui pourront y envoyer leurs électromyogrammes et obtenir en retour la classification des potentiels d’action qu’ils analyseront, afin d’établir un éventuel diagnostic de maladies neuromusculaires.
L'exemple du criquet américain
A gauche, situation d'enregistrement extracellulaire avec mutli-électrode dans le premier relais olfactif d'un insecte (ici le criquet américain, Schistocerca americana). A droite, un exemple d'enregistrement recueilli sur 4 électrodes voisines. Ce qui nous intéresse sur ces enregistrements sont les "pics" qui sont dus à l'activité des neurones du tissu. Ces pics sont l'image des potentiels d'actions émis par les neurones. Dans cet enregistrement de nombreux neurones sont actifs et la première étape de l'analyse de ces expériences est le tri des potentiels d'action, c'est-à-dire, la séparation du signal mélangé des données brutes en une séquence de potentiels d'action correspondant à chaque neurone actif dans l'enregistrement.
> M. Robinson-Rechavi, F. Desprez et coll
« Une analyse des données des transcriptomes de différentes espèces en vue d’annoter les gènes humains impliqués dans les maladies neuromusculaires ».
Toutes les cellules d’un individu donné renferment les mêmes gènes. Toutefois, seuls certains d’entre eux s’expriment en fonction du tissu dans lequel se trouve la cellule et des besoins de cette dernière. Ce projet permettra d’identifier précisément quels sont les gènes qui devraient s’exprimer (ou qui s’expriment à tort) dans les cellules musculaires, des informations capitales pour comprendre les pathologies neuromusculaires. Ainsi, la comparaison de toutes les expressions des génomes de différentes espèces, permettra de déterminer par similitudes le (ou les) gène(s) véritablement important(s) dans les processus neuromusculaires normaux et anormaux. En pratique, ce travail revient à “croiser” entre autres les expressions des 25 000 gènes humains, des 30 000 gènes du poisson-zèbre et des 13 600 gènes de la drosophile (la mouche à vinaigre). A terme, lorsque les gènes candidats auront été identifiés, ils seront confiés aux biologistes qui en évalueront l’intérêt pour leurs recherches.
Embryon de poisson zèbre (Danio rerio, 24 hpf) marqué pour suivre l'expression des gènes tbx18 et krox20; tbx18 est exprimé dans le mésoderme musculaire somitique, ce qui le rend pertinent a ce projet.
La bioinformatique permet de traiter et comparer des milliers de résultats tels que celui illustré par tbx18. Image gracieusement fournie par Yann Gibert (ENS Lyon).
La bioinformatique permet de traiter et comparer des milliers de résultats tels que celui illustré par tbx18. Image gracieusement fournie par Yann Gibert (ENS Lyon).
